Composition et Formulation

Méthotrexate est un agent antifolié qui inhibe la dihydrofolate réductase, essentielle à la synthèse de l’ADN et de l’ARN. Il se présente sous plusieurs formes pharmaceutiques, notamment comprimés oraux, injections sous-cutanées, intramusculaires et intraveineuses. Chaque forme peut contenir diverses concentrations adaptées aux indications thérapeutiques spécifiques. La forme injectable utilise souvent du méthotrexate sodique. Le médicament est sensible à la lumière et doit être conservé dans un endroit sec et à température contrôlée.

Indications Thérapeutiques Autorisées

Méthotrexate est indiqué dans le traitement de plusieurs pathologies, telles que la polyarthrite rhumatoïde active, le psoriasis sévère, certaines formes de leucémies, ainsi que dans les tumeurs trophoblastiques. Il intervient également dans la prise en charge de la maladie de Crohn et les arthrites juvéniles idiopathiques. L’utilisation est souvent réservée à des cas où d’autres traitements se sont avérés inefficaces ou contre-indiqués. Dans certains cancers, il fait partie d’un protocole de chimiothérapie combinée.

Mécanisme d’Action Cellulaire

Le méthotrexate agit principalement en bloquant la conversion du folate en tétrahydrofolate, empêchant ainsi la synthèse des bases purines et pyrimidines nécessaires à la réplication de l’ADN. Cette inhibition provoque un effet cytotoxique sur les cellules à division rapide, incluant les cellules cancéreuses et les lymphocytes activés dans les maladies auto-immunes. Ce mécanisme explique son efficacité antinéoplasique et immunosuppressive respective. En thérapie anti-inflammatoire, la baisse de prolifération cellulaire limite la réponse immunitaire exacerbée.

Posologie et Administration Précises

La posologie varie selon l’indication clinique, l’âge, le poids et la fonction rénale du patient. En rhumatologie, les doses se situent habituellement entre 7,5 et 25 mg par semaine, administrées en dose unique ou fractionnée. En oncologie, les doses peuvent atteindre plusieurs grammes par mètre carré de surface corporelle, avec surveillance stricte. L’administration hebdomadaire orale est privilégiée pour les maladies inflammatoires, tandis que l’injection est réservée aux chimiothérapies ou lorsque la voie orale est contre-indiquée. Un suivi régulier de la numération formule sanguine est requis.

Interactions Médicamenteuses Importantes

Méthotrexate présente des interactions fréquentes avec plusieurs classes pharmacologiques. L’association avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut entraîner une toxicité accrue par réduction de l’excrétion rénale du méthotrexate. Certains antibiotiques comme les sulfamides ou le triméthoprime potentialisent l’effet myélotoxique. Les inhibiteurs de l’enzyme dihydrofolate réductase augmentent également les risques d’effets secondaires. La prise concomitante d’autres immunosuppresseurs nécessite un ajustement posologique et une surveillance accrue.

Effets Secondaires Fréquents et Modes d’Agression

Les effets indésirables du méthotrexate sont principalement d’ordre hématologique, hépatique, gastro-intestinal et dermatologique. Une myélosuppression peut provoquer une anémie, leucopénie et thrombopénie. L’hépatotoxicité se manifeste par une élévation des transaminases pouvant évoluer vers une fibrose. Les troubles gastro-intestinaux incluent nausées, stomatites, et ulcérations buccales. Des réactions cutanées telles que des éruptions et des photosensibilités sont également observées. Une pneumopathie toxique constitue un risque rare mais sérieux.

Contre-indications Cliniques Strictes

Méthotrexate est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère, d’hépatopathies chroniques décompensées, de pneumopathies actives, et de grossesse en raison de son potentiel tératogène. L’allaitement est également interdit durant le traitement. Il est proscrit chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients. La prudence est recommandée en cas d’infections sévères, car le méthotrexate peut aggraver l’immunodépression. Un suivi médical rigoureux est impératif avant et pendant la thérapie.

Surveillance Biologique Nécessaire

La surveillance clinique s’accompagne d’examens biologiques réguliers, incluant la numération formule sanguine, la fonction hépatique et rénale. Une prise de sang hebdomadaire est recommandée en début de traitement, puis espacée selon la stabilité. Le dosage des transaminases permet la détection précoce d’une toxicité hépatique. Le contrôle urinaire aide à identifier une atteinte rénale. Le suivi des plaques d’ulcérations buccales et des signes pulmonaires doit être systématique afin de prévenir des complications graves.

Mécanismes d’Elimination Métabolique

Méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Environ 60 à 90 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 24 heures suivant l’administration. Une fonction rénale altérée prolonge la demi-vie d’élimination, augmentant ainsi le risque de toxicité. La précipitation du médicament dans les tubules rénaux peut survenir en cas d’acidification des urines. Un bon état d’hydratation et une alcalinisation urinaire sont préconisés pour améliorer son élimination.

Mesures en Cas de Surdosage

Le surdosage en méthotrexate peut entraîner une dépression médullaire sévère, des atteintes hépatiques et une mucite grave. Le traitement repose sur l’administration d’acide folinique (leucovorine) qui agit comme antidote en concurrençant l’inhibition enzymatique. Des lavages gastriques peuvent être nécessaires dans les cas aigus. Il est impératif d’assurer une hydratation intensive et un monitoring strict des paramètres biologiques. Le recours à l’hémodialyse est limité par la forte liaison tissulaire du méthotrexate.

Instructions de Conservation Appropriées

Le méthotrexate doit être conservé à une température comprise entre 15 et 25 °C à l’abri de la lumière. Les solutions injectables doivent être utilisées immédiatement après ouverture ou conservées selon les recommandations spécifiques pour éviter la dégradation du principe actif. Le médicament doit être stocké hors de portée des enfants et dans un emballage intact pour garantir son intégrité. La sensibilité à l’humidité impose une manipulation attentive et un emballage hermétique.

Précautions lors de la Grossesse

L’exposition au méthotrexate pendant la grossesse est strictement contre-indiquée en raison de son caractère tératogène et embryotoxique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et plusieurs mois après son arrêt. Toute grossesse survenant durant la prise nécessite une évaluation spécialisée. L’interruption de traitement doit être envisagée rapidement en concertation avec un spécialiste. Les risques d’avortement spontané et d’anomalies congénitales majeures sont documentés.

Pharmacocinétique et Biodisponibilité

Après administration orale, la biodisponibilité du méthotrexate varie entre 70 à 90 %, dépendant de la dose. Le temps de pic plasmatique est généralement de 1 à 2 heures. Sa liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50 %. Il présente une distribution importante dans les tissus, incluant le foie, les reins et les articulations. La demi-vie d’élimination plasmatiques est double, avec une phase initiale courte suivie d’une phase terminale plus longue, facilitant l’administration hebdomadaire.

Effets du Méthotrexate sur le Système Immunitaire

Le méthotrexate atténue la réponse immunitaire en réduisant la prolifération des lymphocytes T et B et en diminuant la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-alpha et l’interleukine-1. Cette immunosuppression contribue à l’efficacité dans les maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Il peut provoquer une augmentation temporaire de la susceptibilité aux infections opportunistes. La modulation immunitaire joue aussi un rôle dans la limitation des lésions articulaires et tissulaires.

Contre-indications spécifiques selon pathologies

Dans le contexte d’une insuffisance hépatique avancée, en particulier celles liées à l’alcoolisme chronique ou à la stéatose hépatique sévère, le méthotrexate est généralement évité. Dans les atteintes pulmonaires interstitielles actives ou non contrôlées, son emploi présente un risque aggravé de toxicité pneumopathique. Par ailleurs, son utilisation est déconseillée en cas de déficits génétiques en enzymologie folique, comme en cas d’anémie mégaloblastique non traitée. Chaque cas doit être évalué individuellement.

Modalités de Prescription et Régulation

La prescription du méthotrexate est soumise à une réglementation stricte en raison de sa toxicité potentielle. En France, la délivrance nécessite une ordonnance sécurisée avec des mentions obligatoires comme la dose, la fréquence et la durée. La surveillance médicale régulière impose une relation étroite entre prescripteur et patient. Les patients doivent être informés précisément des modalités thérapeutiques et des contrôles à effectuer. La pharmacovigilance s’avère essentielle pour identifier les signes précoces d’effets indésirables.