Farmakologisk Virkningsmekanisme

Methotrexat er et folinsyreantagonist, som hæmmer enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR). Dette fører til nedsat syntese af tetrahydrofolat, hvilket hæmmer DNA-, RNA- og proteinsyntesen i hurtigt delende celler. Stoffet påvirker især celler i immunsystemet og kræftceller, hvilket medfører dets anvendelse ved malign sygdom og autoimmune lidelser. Methotrexat interfererer også med purin- og pyrimidinsyntese, hvilket bidrager til dets antiproliferative effekter.

Indikationsområder og Anvendelse

Methotrexat anvendes primært i behandling af maligne neoplasmer som akut lymfatisk leukæmi, lymfomer og visse solide tumorer. Derudover er det et centralt medikament ved autoimmune sygdomme som rheumatoid artrit, psoriasis og visse former for granulomatøs inflammation såsom sarkoidose. Doseringen varierer betydeligt afhængigt af indiceret sygdom og patientens tilstand. Ofte gives det som ugentlige doser ved kroniske sygdomme for at minimere toksicitet.

Farmakokinetiske Egenskaber

Efter oral administration absorberes methotrexat hurtig og variabelt i tarmen med en biotilgængelighed på cirka 70 %. Maksimale plasmakoncentrationer opnås indenfor 1-2 timer. Methotrexat fordeles væsentligt i kroppens væv, herunder lever, nyrer og lunger, men passerer begrænset over blod-hjerne-barrieren. Elimination sker primært uændret via nyrerne gennem glomerulær filtration og tubulær sekretion. Halveringstiden varierer fra cirka 3 til 10 timer afhængigt af dosis og nyrefunktion.

Dosisjustering ved Nyresygdom

Nedsat nyrefunktion kan forårsage ophobning af methotrexat i plasma, hvilket øger risikoen for toksicitet. Dosis bør derfor justeres baseret på kreatinin-clearance-værdier. For patienter med moderat til svær nyresvigt anbefales betydelige dosisreduktioner eller alternativ behandling. Monitorering af nyrefunktion under behandlingen er essentiel for rettidig dosisjustering. Hydrering og alkalinisering af urin kan fremme renal ekskretion af methotrexat.

Metotrexats Toksikokinetiske Aspekter

Metabolitter som 7-hydroxymethotrexat kan akkumulere og have længere halveringstid end moderstoffet, især ved nedsat nyrefunktion. Disse metabolitter bidrager til både terapeutisk effekt og bivirkninger. Methotrexat kan ved høje doser eller langsom elimination danne krystaller i nyretubuli, hvilket forværrer nefrotoksicitet. Derfor anbefales korrekt hydrering og overvågning af methotrexatniveauer i plasma ved højdosiskemoterapi.

Administrationsveje og Medikamentinteraktioner

Methotrexat kan administreres oralt, subkutant, intramuskulært eller intravenøst, afhængigt af sygdom og behandlingsregime. Parenteral administration anvendes typisk ved behov for højere eller hurtigere plasmaniveauer. Medikamenter som NSAID, protonpumpehæmmere, og visse antibiotika kan reducere renal clearance af methotrexat og øge toksiciteten. Samtidig brug kræver hyppig monitorering af både kliniske tegn og methotrexatserumkoncentrationer for at forhindre overdosering.

Effekt på Immunsystemets Cellerytme

Methotrexat forårsager cytostatisk effekt på T- og B-lymfocytter ved hæmning af deres prolifération. Dette modulerer det adaptive immunrespons og erstatter ofte steroidbaserede immundæmpende behandlinger. Langvarig behandling kan føre til immunsuppression, hvilket øger risikoen for opportunistiske infektioner. Dets immunmodulatoriske egenskaber har også en rolle i behandling af inflammatoriske autoimmune sygdomme.

Metotrexat og Folsyrerelaterede Vævseffekter

Ved at hæmme folsyremetabolismen kan methotrexat inducerer folatmangel i hurtigt delende væv som knoglemarv, tarmepitel, og mundslimhinde. Dette resulterer i bivirkninger som mucositis, stomatitis og cytopeni. Supplementering med folinsyre eller folinsyrederivater bruges ofte for at reducere disse bivirkninger uden at mindske den terapeutiske effekt. Folinsyretillæg skal administreres korrekt med hensyn til timing i forhold til methotrexat.

Monitoring af Behandlingsparametre

Rutinemæssig laboratorieovervågning omfatter komplet blodtælling, leverfunktionstest og nyrefunktionsparametre. Periodisk måling af methotrexatkoncentrationer er især kritisk ved højdosiskemoterapi for at tilpasse leucovorin- rescue dosering og forebygge toksicitet. Derudover skal der udføres kliniske vurderinger for tegn på infektion, blodmangel og slimhindepåvirkning. Patientens væskestatus monitoreres for at sikre tilstrækkelig diurese.

Levertoksicitet og Enzymatitrig Indvirkning

Kronisk methotrexat-behandling kan forårsage hepatocellulær skade med forhøjelse af transaminaser og i sjældne tilfælde fibrose eller cirrose. Histologisk ses periportal inflammation og fedtophobning. Leverenzymer bør derfor monitoreres regelmæssigt under behandlingen. Faktorer som alkoholforbrug og samtidig brug af hepatotoksiske lægemidler øger risikoen. Nogle patienter kan have genetisk disposition for øget levertoxicitet.

Interaktion med Gravide og Reproduktion

Methotrexat er teratogent og kontraindiceret under graviditet grundet risiko for fosterskader. Kvinder i den reproduktive alder anbefales at anvende effektiv prævention under behandling og i en periode efter afslutning af behandlingen. Hos mænd anbefales også anvendelse af prævention på grund af risiko for genotoksiske effekter på sædceller. Methotrexat elimineres langsomt fra væv, hvilket kan have betydning for planlægning af graviditet.

Råd om Opbevaring og Holdbarhed

Methotrexat skal opbevares tørt ved stuetemperatur uden adgang til direkte sollys. Flydende formuleringer bør beskyttes mod frost og rystes forsigtigt inden brug, hvor relevant. Holdbarhed efter åbning af visse produkter kan være begrænset og bør følges nøje ifølge producentens anvisninger. Ubrugte eller overskydende doser håndteres som potentielt miljøskadeligt affald ifølge gældende regler.